Nachdem der finstere Superschurke Mysterio seine Identität enthüllt hat, wurde das Leben von Peter Parker alias Spider-Man völlig auf den Kopf gestellt. Er muss sich sowie auch seine Freunde vor der Öffentlichkeit schützen. Außerdem tauchen ständig neue Feinde auf, die offenbar aus fremden Universen auf die Erde gekommen sind. Der Grund dafür könnte in dem fehlgschlagenen Versuch liegen, die alten Verhältnisse mit Hilfe von Dr. Strange wiederherzustellen...